Της Δρ. Ανδρούλλας Ν. Μηλιώτου
Η 1η Αυγούστου αποτελεί την Παγκόσμια Ημέρα αφιερωμένη σε αυτό το ζωτικής σημασίας βιομόριο, το RNA! Τα τελευταία 3 χρόνια περίπου, όλοι μας έχουμε εξοικειωθεί με ένα νέο ακρωνύμιο. Αυτή είναι η κορυφή του παγόβουνου όσον αφορά τους ποικίλους ρόλους του RNA στη βιολογία.
Θεωρητικά όλοι μας έχουμε ακούσει κάποια στιγμή για το DNA. Τα σκίτσα της διπλής έλικας, η “συνταγή της ζωής”, το μόριο όπου είναι γραμμένος ο γενετικός μας κώδικας, είναι μια κλισέ εικόνα της επιστήμης. Τα τελευταία 3 χρόνια περίπου, όλοι μας έχουμε εξοικειωθεί με ένα νέο ακρωνύμιο: ο κόσμος έχει ακούσει πολλά για το RNA (ριβονουκλεϊκό οξύ) ως φορέα της γενετικής πληροφορίας στον ιό SARS-CoV-2 και ως το σωτήριο για τη ζωή συστατικό πολλών εμβολίων εναντίον του. Αυτή είναι η κορυφή του παγόβουνου όσον αφορά τους ποικίλους ρόλους του RNA στη βιολογία.
Η 1η Αυγούστου αποτελεί την Παγκόσμια Ημέρα αφιερωμένη σε αυτό το ζωτικής σημασίας βιομόριο, το RNA! Το RNA είναι στενός συγγενής του ευρέως γνωστού μορίου, του DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ), και μαζί με τις πρωτεΐνες αποτελούν τα τρία σημαντικότερα βιολογικά μόρια που απαιτούνται για τη ζωή και απαρτίζουν το βασικό δόγμα της βιολογίας: DNA RNA πρωτεΐνες. Πιο συγκεκριμένα, το mRNA μεταφέρει γενετικούς κώδικες από το DNA, που βρίσκεται στον πυρήνα, προς τα ριβοσώματα, όπου εκεί το mRNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Το RNA αποτελείται διάφορες κατηγορίες, οι οποίες περιλαμβάνουν το αγγελιοφόρο RNA (messenger, mRNA), το μεταφορικό RNA (transfer, tRNA) και το ριβοσωμικό RNA (ribosomal, rRNA).
Τρία νουκλεοτίδια στο mRNA, η αδενίνη (Α), η ουρακίλη (U) και η γουανίνη (G), αποτελούν το σήμα έναρξης της μετάφρασης από το ριβόσωμα, απαρτίζοντας το κωδικόνιο AUG – εξ ου και ο εορτασμός της ημερομηνίας έναρξης του Αυγούστου. Ο τομέας της έρευνας του RNA επεκτείνεται από τότε που αναγνωρίστηκε ως ένα μόριο ανεξάρτητο από το DNA τη δεκαετία του 1930. Από το 1957, έχουν απονεμηθεί 31 βραβεία Νόμπελ για τη βιολογία του RNA, με εννέα βραβεία Νόμπελ Χημείας και 22 Βραβεία Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής. Φυσικά, ορόσημο για την τεχνολογία του RNA αποτελούν εμβόλια mRNA κατά τη διάρκεια της πανδημίας CΟVID-19, ακολουθούμενα από την τεχνολογία CRISPR, για την οποία απονεμήθηκε το Νόμπελ Χημείας του 2020.
Οι θεραπείες με βάση το RNA έχουν τεράστιες δυνατότητες για τη θεραπεία πολλών ασθενειών που επί του παρόντος στερούνται ή δεν έχουν καθόλου βέλτιστες θεραπευτικές επιλογές. Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις της Allied Market Research ο τομέας των θεραπειών με βάση το RNA αναμένεται να φτάσει σε αποτίμηση 25 δισεκατομμυρίων δολαρίων μέχρι το 2030. Μέχρι σήμερα υπάρχουν πέντε διαφορετικές κατηγορίες RNA-θεραπευτικών: RNA απταμερή, αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs), μικρά παρεμβατικά RNAs (siRNAs), microRNAs (miRNAs) και mRNAs.
Στο πνεύμα της ημέρας, ας δούμε μερικές πρόσφατες ανακαλύψεις στον τομέα των RNA-θεραπειών και ας προβλέψουμε τι μέλλει γενέσθαι.
1. Από μια εν πολλοίς υποθετική ιδέα σε μια κλινική πραγματικότητα: Επί του παρόντος, υπάρχουν ήδη 18 κλινικά εγκεκριμένες θεραπείες με βάση το RNA, συμπεριλαμβανομένων των εμβολίων που έκαναν το mRNA γνωστή λέξη κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 (BioNTech/Pfizer και Moderna). Έχουν ήδη εγκριθεί θεραπείες με βάση το RNA κα για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία και τη μυϊκή δυστροφία Duchenne. Πρόσφατα, ανακοινώθηκαν αποτελέσματα από τους Breda, et al., για την επιτυχή μεταφορά του mRNA σε βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών με ενδοφλέβια έγχυση σε λιπιδικά νανοσωματίδια, διευκολύνοντας τόσο τη γονιδιακή επεξεργασία όσο και τη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η δυνατότητα τροποποίησης των κυττάρων του μυελού των οστών in vivo, στο σώμα ενός ασθενούς χωρίς την ανάγκη παραδοσιακών προσεγγίσεων μεταμόσχευσης θα μπορούσε να είναι πολλά υποσχόμενη για μια σειρά γενετικών διαταραχών.
2. Το RNA επιστρατεύεται κατά του καρκίνου: Πολύ πρόσφατα, ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα από μια μελέτη των Chatterjee S, et al. από την ομάδα του γνωστού στο πεδίο, καθηγητή Dan Peer, από το Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ, στο Ισραήλ, όπου έδειξαν ότι το RNA που χορηγήθηκε μέσω συμπυκνωμένων λιπιδικών νανοσωματιδίων, προκάλεσε την καταστροφή του 60% των καρκινικών κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος σε ανθρώπινους ιστούς και το 90% των καρκινικών κυττάρων σε εργαστηριακές συνθήκες. Το συγκεκριμένο παρεμβατικό RNA μεσολάβησε στη σίγηση του γονιδίου CKAP5, το οποίο παράγει την πρωτεΐνη που είναι γνωστή ως πρωτεΐνη 5 που σχετίζεται με τον κυτταροσκελετό. Επειδή το καρκινικό κύτταρο δεν μπορεί να διαιρεθεί όταν αυτή η πρωτεΐνη δεν παράγεται, καταστρέφεται αποτελεσματικά. Τα νανοσωματίδια ήταν επικαλυμμένα με αντισώματα που τα κατεύθυναν αποκλειστικά σε καρκινικά κύτταρα εντός του μυελού των οστών, προκειμένου να μην πληγούν μη καρκινικά, φυσιολογικά κύτταρα.
3. Το RNA και οι σπάνιες παθήσεις: Πάνω από 100 κλινικές δοκιμές διεξάγονται αυτή τη στιγμή, βασισμένες στην RNA τεχνολογία, για την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, τη νόσο του Huntington, το κληρονομικό αγγειοοίδημα και άλλες διαταραχές. Το 2016, ο FDA ενέκρινε την χρήση του Nusinersen, το οποίο στοχεύει το γονίδιο SMN2, σε ασθενείς με νωτιαία μυϊκή ατροφία, οδηγώντας στην αύξηση της παραγωγής της πρωτεΐνης SMN και έτσι σταματά ή επιβραδύνει τον προοδευτικό θάνατο των κινητικών νευρώνων.
4. Το RNA στη διάγνωση: Η αξιοποίηση του RNA στη διάγνωση και στη βελτίωση της επιλογής της θεραπείας είναι αποδεδειγμένα εξαιρετικής σημασίας. Για παράδειγμα, η προεκλαμψία, η οποία είναι μια σοβαρή διαταραχή της εγκυμοσύνης που χαρακτηρίζεται από υψηλή αρτηριακή πίεση και παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα, οδηγώντας μέχρι και σε 46000 θανάτους ανά έτος. Το cell-free RNA (χωρίς κύτταρα RNA), το οποίο κυκλοφορεί στο πλάσμα, θα μπορούσε να αποτελέσει ένα σημαντικό εργαλείο διάγνωσης, σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη από
Όπως όλα δείχνουν, το RNA θα διαδραματίσει ένα κρίσιμο ρόλο στη διαμόρφωση της νέας εποχής της βιοτεχνολογίας, δίνοντας νέες προοπτικές και πολύ καλύτερη πρόγνωση σε ασθενείς με σπάνιες παθήσεις, με παθήσεις που δεν υπήρχε μέχρι τώρα θεραπεία, όπως και σε ασθενείς με καρκίνο.
Happy RNA Day!
Βιβλιογραφία
Damase, T.R., et al. (2021). The Limitless Future of RNA Therapeutics. Frontiers in bioengineering and biotechnology 9, 628137. DOI: 10.3389/fbioe.2021.628137.
Kim, Y.-K. (2022). RNA therapy: rich history, various applications and unlimited future prospects. Experimental & molecular medicine 54, 455-465. DOI: 10.1038/s12276-022-00757-5.
Zhu, Y., et al. (2022). RNA-based therapeutics: an overview and prospectus. Cell Death & Disease 13, 644. DOI: 10.1038/s41419-022-05075-2.
Zogg, H., et al. (2022). Current Advances in RNA Therapeutics for Human Diseases. International journal of molecular sciences 23. DOI: 10.3390/ijms23052736.
Chatterjee S, et al. (2023). Therapeutic gene silencing of CKAP5 leads to lethality in genetically unstable cancer cells. Sci Adv. 5;9(14):eade4800. DOI: 10.1126/sciadv.ade4800
Breda L. et al. (2023). In vivo hematopoietic stem cell modification by mRNA delivery. Science381,436-443. DOI:10.1126/science.ade6967
https://euro.eseuro.com/health/740674.html
https://www.biospace.com/article/celebrating-rna-milestones-and-potential-on-first-annual-appreciation-day-/
Si Zhou, et al. (2023). Noninvasive preeclampsia prediction using plasma cell–free RNA signatures, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2023. DOI: 10.1016/j.ajog.2023.05.015.
